Life Med亮点 | 细胞内细菌促进肿瘤转移

早在100多年前，科学家就已经在探讨细菌与肿瘤治疗的关系。近年来，由于二代测序技术的快速发展，瘤内微生物作为一种新的肿瘤组分已被逐渐认可。特别是以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的科研团队证实在人类多种肿瘤中存在肿瘤特异性的胞内菌（Nejman D, Livyatan I, Fuks G, et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria. Science, 2020, 368(6494): 973-980.），但关于肿瘤胞内菌的生物学意义仍不清楚，了解其是否参与肿瘤进展是一个亟待解决的科学问题，具有潜在的临床意义。

肿瘤胞内菌（Fu et al., Cell. 2022）

近日，研究人员发现，乳腺肿瘤胞内菌可促进肿瘤细胞肺转移（Fu A, Yao B, Dong T, et al. Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer. Cell, 2022, 185(8): 1356-1372. e26.）。研究首先针对肿瘤组织内细菌丰度低，易受污染和宿主基因组干扰的难点，全面优化了qPCR细菌定量分析和生物素标记引物富集扩增片段的文库构建方法。应用该方法精准分析了人和小鼠乳腺肿瘤内细菌的绝对数量和相对丰度，证实小鼠自发乳腺肿瘤（MMTV-PyMT）模型是研究人乳腺肿瘤内菌群功能的理想动物模型。与已报道的现象一致，小鼠PyMT肿瘤内的细菌主要位于肿瘤细胞内（Nejman D, Livyatan I, Fuks G, et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria. Science, 2020, 368(6494): 973-980.），并且胞内菌可跟随宿主肿瘤细胞一同转移到血液乃至肺部并持续存在（Bullman S, Pedamallu C S, Sicinska E, et al. Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science, 2017, 358(6369): 1443-1448. Fu A, Yao B, Dong T, et al. Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer. Cell, 2022, 185(8): 1356-1372. e26.）。

一直以来，因缺乏有效且特异清除肿瘤内细菌的方法，导致肿瘤内细菌功能的研究无法开展，研究通过不断优化抗生素组合和剂量，最终通过抗生素尾静脉注射的方式实现“定向”清除肿瘤菌群的目的，结合无菌鼠等动物模型共同证明肿瘤菌群促进肿瘤转移过程，不影响肿瘤生长。

研究人员进一步揭示了胞内菌促进肿瘤转移的机制，细菌入侵肿瘤细胞后通过RhoA-ROCK信号通路重塑细胞骨架，帮助肿瘤细胞抵抗血液的流体剪切力诱导的损伤，导致携带胞内菌的肿瘤细胞拥有更强的远端器官转移能力。

肿瘤胞内菌促进肿瘤转移的机制（Fu et al., Life Medicine. 2022）

研究表明，肿瘤胞内菌群可能是决定癌症患者预后的另一个重要的组成部分，肿瘤胞内菌群可能被开发为一种新的治疗方法。同时肿瘤胞内菌群的存在和参与转移可能只是表面现象，而支配其组成、分布、丰度、侵袭等隐藏的内在机制可能真正体现了癌症进展的基本原则，对此进行深入研究将使我们更好地理解癌症的本质。

参考文献：

Bullman, S., Pedamallu, C.S., Sicinska, E., Clancy, T.E., Zhang, X., Cai, D., Neuberg, D., Huang, K., Guevara, F., Nelson, T., et al. (2017). Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science 358, 1443-1448. 

Coley, W.B. (1910). The Treatment of Inoperable Sarcoma by Bacterial Toxins (the Mixed Toxins of the Streptococcus erysipelas and the Bacillus prodigiosus). Proc R Soc Med 3, 1-48. 

de Goffau, M.C., Lager, S., Salter, S.J., Wagner, J., Kronbichler, A., Charnock-Jones, D.S., Peacock, S.J., Smith, G.C.S., and Parkhill, J. (2018). Recognizing the reagent microbiome. Nat Microbiol 3, 851-853. 

Fu, A., Yao, B., Dong, T., Chen, Y., Yao, J., Liu, Y., Li, H., Bai, H., Liu, X., Zhang, Y., et al. (2022). Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer. Cell 185, 1356-1372 e1326. 

Jin, C., Lagoudas, G.K., Zhao, C., Bullman, S., Bhutkar, A., Hu, B., Ameh, S., Sandel, D., Liang, X.S., Mazzilli, S., et al. (2019). Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via gammadelta T Cells. Cell 176, 998-1013 e1016. 

Massague, J., and Obenauf, A.C. (2016). Metastatic colonization by circulating tumour cells. Nature 529, 298-306. 

Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G., Gavert, N., Zwang, Y., Geller, L.T., Rotter-Maskowitz, A., Weiser, R., Mallel, G., Gigi, E., et al. (2020). The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science 368, 973-980. 

Parhi, L., Alon-Maimon, T., Sol, A., Nejman, D., Shhadeh, A., Fainsod-Levi, T., Yajuk, O., Isaacson, B., Abed, J., Maalouf, N., et al. (2020). Breast cancer colonization by Fusobacterium nucleatum accelerates tumor growth and metastatic progression. Nat Commun 11, 3259. 

Park, E.M., Chelvanambi, M., Bhutiani, N., Kroemer, G., Zitvogel, L., and Wargo, J.A. (2022). Targeting the gut and tumor microbiota in cancer. Nat Med 28, 690-703. 

Riquelme, E., Zhang, Y., Zhang, L., Montiel, M., Zoltan, M., Dong, W., Quesada, P., Sahin, I., Chandra, V., San Lucas, A., et al. (2019). Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell 178, 795-806 e712.

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac009

作者简介

付爱坤

西湖大学

付爱坤，西湖大学博士后，本科毕业于浙江大学动物科学学院，博士期间主要从事益生菌及肠道菌群调控肠道粘膜免疫方面的研究，研究结果以第一作者发表于Food & Function，其它研究以第一或合作一作发表于Journal of Cellular Biochemistry，Nutrients，mBio，其它参与发表 SCI 论文10篇。加入西湖大学蔡尚课题组后主要从事肿瘤内菌群的研究工作，以第一作者在Cell发表论文，首次发现并解释了乳腺肿瘤胞内菌群促进肿瘤转移的功能。现就职于中国人民解放军东部战区总医院。

蔡尚 

西湖大学生命科学学院

蔡尚 博士，西湖大学生命科学学院研究员，博士生导师。2003年获北京大学学士学位。2009年获印第安纳大学博士学位。2010-2017年在斯坦福大学干细胞与再生医学研究所从事博士后、助理研究员研究工作。2017年底回西湖大学组建干细胞与癌症实验室，围绕干细胞的再生、谱系分化以及疾病状态下的功能异常开展全方位研究。近期发表的研究阐释了肿瘤菌群在乳腺癌转移过程中的重要生理功能。在Cell，Science和Cell Stem Cell等杂志发表多个重要工作。

制版：陆小炮

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